Bisphosphonate

Bisphosphonate sind synthetische Pyrophosphat-Analoga, die fest an Hydroxylapatit im Knochenminerale binden und bei der Knochenresorption von Osteoklasten aufgenommen werden, wo stickstoffhaltige Bisphosphonate (Alendronat, Zoledronat, Risedronat) die Farnesyl-Diphosphat-Synthase im Mevalonatweg hemmen, was die Osteoklasten-Zytoskelettfunktion und ihr Überleben beeinträchtigt. Sie sind für Osteoporose, Morbus Paget, tumorinduzierte Hyperkalzämie und Knochenmetastasen zugelassen, wo sie das Frakturrisiko und skelettale Komplikationen signifikant reduzieren. Beobachtungs- und Sekundäranalysedaten weisen auf weiter reichende Alterungseffekte hin: Zoledronat (intravenös, jährlich) war in einer randomisierten Studie bei Patienten mit kürzlich erlittenem Hüftfraktur (HORIZON Recurrent Fracture Trial; Lyles et al., 2007, NEJM) und in Beobachtungskohorten mit reduzierter Gesamtmortalität assoziiert, und Bisphosphonat-Einnahme wurde in epidemiologischen Studien mit niedrigerem Brust- und Kolorektalkrebsrisiko in Verbindung gebracht, wobei eine Restkonfundierung nicht ausgeschlossen werden kann. Das gerowissenschaftliche Interesse gilt möglichen senolyse-nahen Effekten — Bisphosphonate dezimieren Osteoklasten-Vorläufer und könnten selektiv kalzifikationsassoziierte seneszente Zelllast reduzieren —, doch diese Mechanismen sind beim Menschen hypothetisch. Nebenwirkungen umfassen Ösophagusirritationen, Kieferosteonekrose (selten, vor allem bei hochdosierter intravenöser Anwendung) und atypische Femurfrakturen bei Langzeittherapie.