GWAS (genomweite Assoziationsstudie)

Eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) ist ein unvoreingenommenes Screening häufiger Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs, typischerweise Minorallel-Frequenz >1–5%) über das gesamte Genom, um Loci zu identifizieren, die statistisch mit einem Merkmal oder einer Erkrankung assoziiert sind. Dabei wird eine strenge Signifikanzschwelle von p<5×10⁻⁸ eingesetzt, um multiples Testen von ~1 Million Tag-SNPs im Kopplungsungleichgewicht (LD) mit benachbarten Varianten zu kontrollieren. GWAS basiert auf der Common-Disease/Common-Variant-Hypothese und ist für polygene Merkmale optimiert; die meisten entdeckten Varianten haben bescheidene individuelle Effektgrößen (OR 1,05–1,3) und erfordern sehr große Stichprobengrößen (Zehntausende bis Hunderttausende), um zuverlässig detektiert zu werden. Bei Langlebigkeit sind GWAS-Befunde vergleichsweise spärlich: Der APOE-Locus (insbesondere ε2-Protektion und ε4-Risiko) ist mit Abstand der stärkste und am häufigsten replizierte Treffer für außergewöhnliche Langlebigkeit; andere Kandidaten wie FOXO3, TOMM40/APOC1 und CDKN2B-AS1 werden durch einige Studien gestützt, entbehren aber einer universellen Replikation. Der bescheidene GWAS-Ertrag für Langlebigkeit spiegelt wahrscheinlich ihre heterogene, polygene und spät wirkende genetische Architektur wider.