T-Zell-Erschöpfung

T-Zell-Erschöpfung bezeichnet einen hypofunktionalen Zustand antigenspezifischer T-Lymphozyten — vorwiegend CD8+-zytotoxischer T-Zellen — unter persistierender Antigenexposition bei chronischen Virusinfektionen (HIV, HBV, HCV) oder durch Tumorantigene. Effektorfunktionen gehen hierarchisch verloren: IL-2-Sekretion versagt zuerst, dann TNF-α, schließlich IFN-γ; Proliferationskapazität und zytolytische Aktivität nehmen progressiv ab. Erschöpfte T-Zellen koexprimieren mehrere inhibitorische Checkpoint-Rezeptoren — PD-1, TIM-3, LAG-3, CTLA-4; Wherry et al. (2007, Immunity) kartierten diese Rezeptoren samt metabolischer Signalwegdefekte im chronischen LCMV-Klon-13-Modell. Anhaltende TCR-Signalgebung aktiviert Calcineurin/NFAT2, das den HMG-Box-Transkriptionsfaktor TOX induziert; Khan et al. (2019, Nature) zeigten, dass TOX durch epigenetisches Remodelling eine erschöpfungsspezifische Chromatinlandschaft festlegt, die weitgehend irreversibel ist und durch PD-1/TIM-3-Checkpoint-Blockade nur partiell aufhebbar bleibt. T-Zell-Erschöpfung ist von Seneszenz zu unterscheiden: Seneszente Zellen zeigen permanenten Arrest mit SA-β-Gal und hochreguliertem p16/p21, während erschöpfte T-Zellen residuales Proliferationspotenzial behalten. CMV-Seropositivität — bei 40–80 % älterer Erwachsener vorhanden — treibt eine klonale Inflation Tim-3+PD-1+-T-Zellen an, die sich ohne aktive Infektion akkumulieren (Lee et al., 2016, Aging Cell). In der Onkologie sagt der Erschöpfungsgrad tumorinfiltrierender Lymphozyten das Ansprechen auf Checkpoint-Blockade vorher, da TOX-vermittelte epigenetische Fixierung die Reinvigoration begrenzt.