Ungefaltete Proteinantwort (UPR)

Die ungefaltete Proteinantwort (UPR) ist ein adaptives Signalprogramm, das aktiviert wird, wenn sich fehlgefaltete oder ungefaltete Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) ansammeln. Es umfasst drei parallele Äste, die von den Sensoren IRE1alpha, PERK und ATF6 initiiert werden. Gemeinsam dämpfen diese Äste die globale cap-abhängige Translation über eIF2alpha-Phosphorylierung, regulieren ER-ständige Chaperone und Faltungsenzyme transkriptionell hoch und verstärken den ER-assoziierten Proteinabbau (ERAD), um fehlerhafte Proteine zu beseitigen. Wird der ER-Stress behoben, wird die UPR abgeschaltet und die Homöostase wiederhergestellt; bei chronischem, nicht auflösbarem Stress — ein Zustand, der im Alter häufiger wird — verschiebt die UPR ihren Output hin zu NF-kB-getriebener Entzündung und CHOP-abhängiger Apoptose und verknüpft so proteostasisches Versagen mit Gewebsdegeneration.