Elektronentransportkette (oxidative Phosphorylierung)

Die Elektronentransportkette (ETK) besteht aus vier Proteinkomplexen der inneren Mitochondrienmembran — Komplex I (NADH:Ubichinon-Oxidoreduktase), Komplex II (Succinat-Dehydrogenase), Komplex III (Cytochrom-bc1-Komplex) und Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase) —, die Elektronen aus NADH und FADH₂ aufnehmen und weitergeben und dabei Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum pumpen. Der entstehende elektrochemische Gradient (Protonentriebkraft) treibt die ATP-Synthase (Komplex V) an, ADP zu phosphorylieren; dieser Vorgang wird als oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) bezeichnet. Ein kleiner Anteil der Elektronen entweicht an den Komplexen I und III und reagiert mit Sauerstoff zu Superoxid, der primären mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Im Alter sinken die Aktivitäten der Komplexe I und IV in Skelettmuskel und Gehirn messbar, begleitet von erhöhter ROS-Produktion, akkumulierenden mtDNA-Mutationen und verringerter ATP-Synthese — Merkmale des Hallmarks mitochondrialer Dysfunktion. Die Kausalität ist bidirektional: mtDNA-Schäden beeinträchtigen die ETK-Untereinheitensynthese, und eine gestörte ETK beschleunigt weitere oxidative mtDNA-Läsionen. Eine pharmakologische Teilhemmung von Komplex I (z. B. durch Metformin) dämpft den durch Rückwärtselektronentransfer vermittelten ROS-Ausstoß und aktiviert AMPK; ob diese Strategie beim Menschen die Gesundheitsspanne verlängert, prüfen Studien wie TAME.