Alterung des Kernporenkomplexes

Die Alterung des Kernporenkomplexes (NPC) bezeichnet die fortschreitende strukturelle und funktionelle Verschlechterung der NPCs — der etwa 120 MDa schweren Proteinkomplexe, die die Kernhülle durchspannen und den gesamten Stofftransport zwischen Nucleus und Cytoplasma regulieren — in post-mitotischen (nicht-teilenden) Zellen im Laufe des Lebens. Da Neuronen, Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen sich kaum teilen, können ihre NPCs nicht durch Zellteilung erneuert werden. Gerüst-Nukleoporine wie der Nup107-160-Ringkomplex verbleiben für die gesamte Lebensspanne der Zelle ohne Umsatz in der Kernhülle; mit zunehmendem Alter akkumuliert das Innenring-Gerüst-Nukleoporin Nup93 oxidative Schäden, insbesondere Carbonylierungen, während Nup107 selbst unverändert bleibt (D'Angelo et al., Cell 2009). Diese molekulare Schädigung beeinträchtigt den Selektivitätsfilter des NPC — der normalerweise durch intrinsisch ungeordnete Phenylalanin-Glycin(FG)-Repeat-Nukleoporine aufrechterhalten wird —, sodass der Komplex zunehmend undicht wird und cytoplasmische Proteine wie Tubulin in den Zellkern eintreten können, was an gealterten Rattenneuronen und in C. elegans nachgewiesen wurde. Der daraus resultierende Verlust der nukleocytoplasmatischen Kompartimentierung stört die räumliche Trennung nucleärer Prozesse (Transkription, DNA-Reparatur, RNA-Prozessierung) von cytoplasmatischen Vorgängen und kann andere alterungsbedingte Defekte in der DNA-Schadensantwort und Proteostase weiter verstärken. Beim Menschen wurde NPC-Dysfunktion mit altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und ALS/FTD in Verbindung gebracht; die Kausalität in vivo ist jedoch noch nicht abschließend geklärt, da die bisherigen Belege überwiegend aus Nagermodellen und invertebrater Genetik stammen und humane Daten weitgehend assoziationellen Charakter haben.