ULK1-Komplex
ENULK1 complex
Der ULK1-Komplex ist ein tetramerer Serin/Threonin-Kinase-Komplex aus ULK1 (Unc-51-ähnliche Autophagie-aktivierende Kinase 1), Gerüstprotein FIP200 sowie den Untereinheiten ATG13 und ATG101. Er ist der primäre Initiator der Autophagosomenbildung in Säugetieren: Nach Aktivierung phosphoryliert ULK1 ATG14, stimuliert den Klasse-III-PI3-Kinase-Komplex und löst die Nukleation der Phagophore aus. Zwei übergeordnete Regulatoren verarbeiten gegensätzliche Nährstoffsignale: mTORC1 phosphoryliert bei Nährstoffüberschuss ULK1 an Ser757 und unterbricht dessen AMPK-Interaktion; AMPK phosphoryliert bei Energiemangel (erhöhtes AMP/ATP-Verhältnis) ULK1 an Ser317 und Ser777 (Kim et al., 2011; Egan et al., 2011). Im Alter nimmt die Ser555-Phosphorylierung in humanem und murinem Skelettmuskel ab, was mit Mitophagie-Defiziten, mitochondrialer ROS-Akkumulation und Kontraktionsschwäche korreliert. Bei kognitiv unauffälligen Erwachsenen (COGNORM, n=75) sinken Serum-ULK1-Spiegel mit dem Alter; bei Alzheimer-Patienten (NorCog-Kohorte, n=316) war reduziertes ULK1 mit gestörtem autophagischen Fluss und Tauopathie assoziiert. Die ULK1-Überexpression in Mausmodellen senkte Amyloid-β sowie acetyliertes Tau und verzögerte den kognitiven Abbau (Pan et al., 2026). Kein ULK1-Agonist hat bislang klinische Studien erreicht.
Quellen
- Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL. (2011). AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. *Nature Cell Biology*doi:10.1038/ncb2152
- Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, Gelino S, Kohnz RA, Mair W, Vasquez DS, Joshi A, Gwinn DM, Taylor R, Asara JM, Fitzpatrick J, Dillin A, Viollet B, Kundu M, Hansen M, Shaw RJ. (2011). Phosphorylation of ULK1 (hATG1) by AMP-Activated Protein Kinase Connects Energy Sensing to Mitophagy. *Science*doi:10.1126/science.1196371
- Zachari M, Ganley IG. (2017). The mammalian ULK1 complex and autophagy initiation. *Essays in Biochemistry*doi:10.1042/EBC20170021
- Pan JP, Wang PJ, Zhang J, Knapskog AB, Watne LO, Fang EF, Zetterberg H, Aarsland D, et al.. (2026). Reduced ULK1 links impaired autophagy and mitophagy to Alzheimer's disease pathology. *Nature Aging*doi:10.1038/s43587-026-01108-z